Psicologia clinica, psichiatria, psicofarmaci: riflettendo dopo vent'anni di professione

 Gianni Tadolini (*)

Ho ormai cinquant'anni. Appartengo ad una generazione fortunata, perché ha potuto assistere a trasformazioni epocali. Nella psichiatria, epocale è il cambiamento che si è verificato sul finire degli anni settanta.
Nel 1978 avevo terminato ormai da due anni l'Università e mi portavo dentro un certo senso di disorientamento, su tutti i fronti. Trafficavo con le teorie psicologiche ed i testi di psichiatria, forse cercando in essi qualche risposta alle troppe domande che mi ponevo. E riflettevo: che cos'è la malattia mentale? Ancora non sapevo che questa domanda, tanto affascinante quanto angosciosa, avrebbe modellato tutto il resto della mia vita.
Avevo scelto di lavorare (più precisamente: mi ero trovato a lavorare) nelle istituzioni psichiatriche territoriali ed ospedaliere, ancora fresco di libri e a zero d'esperienza, con un contratto a termine, un po' "capestro" sul versante sindacale, ma che comunque mi diede la prima opportunità di mettere concretamente il naso in mezzo ai "matti".
Erano gli anni caldi della polemica antipsichiatrica. I principali punti di riferimento per noi, giovani operatori dell'igiene mentale, erano, in Italia, Franco Basaglia che da anni stava tentando, al manicomio di Gorizia, una poderosa opera di trasformazione strutturale e di cambiamento socio-culturale, all'estero Erwin Goffman, autore di un testo a cui attribuivamo notorietà ed importanza non inferiori a quella dei capolavori della letteratura mondiale: "Asylums", che, in italiano, venne pubblicato da Einaudi nel 1968.
Per la stima e l'affetto che mi hanno legato a Basaglia, oggi mi sento ferito quando vedo giovani colleghi che non ne conoscono neppure il nome.
Furono anni di grandi battaglie. Vivevamo di frasi, tipo "La malattia mentale non esiste! Tutto il potere all'immaginazione", di ideali e di speranza. Ma furono anche gli anni in cui si cominciava a capire qualche cosa di più preciso sul funzionamento del cervello e sui meccanismi d'azione di alcune sostanze psicoattive. I farmaci ansiolitici, gli antidepressivi ed i neurolettici trovavano sempre più spazio nella cura del paziente sia ospedalizzato che ambulatoriale.
Franco Basaglia è morto nel 1980, a soli cinquantasei anni, lasciandoci un senso di vuoto ed un sentimento da orfani non ancora in grado di camminare da soli.
Non pochi amici delle battaglie di allora sono oggi seri professionisti. Forse un po' dimentichi della propria storia e dell'insegnamento che persone dello spessore di Franco ci hanno impartito, si sono protesi a "contenere l'immaginazione" dei loro pazienti con svariati coktails farmacologici, come poi, dall'America, hanno loro insegnato. Anche io ho dovuto ammettere, in seguito, che ci volevano anche quelli, ma ne ho visto troppo spesso l'abuso.
Erano gli anni in cui ci si rivolgeva alla psicoanalisi, soprattutto quella rielaborata "a sinistra", per comprendere e, per quanto possibile, "curare" (tra noi, allora, questa parola non era ammessa, perché si cura una malattia, ma quanto la "malattia" mentale era tale?). Sentivo però il fascino della ricerca neurobiologica e passavo giorni interi a leggere libri sulle "molecole della follia", come le chiamava Stefano Mistura, e sulle medicine che avrebbero dovuto correggerle e ridare alla persona una dignità di essere pensante. Sì, perché, al di là di tutte le giustificazioni di natura politico-sociale, il delirio, l'angoscia depressiva, la mania, la compulsività ossessiva, restavano un mistero che non sempre era spiegabile in termini di rapporti o di indigenza.
Ma, forse, per questa mia propensione "biologistica" mi sentivo in colpa e nel 1978 scrissi il mio primo articolo di taglio decisamente antipsichiatrico: era il risultato di uno studio "artigianale" sulla condizione socio-economica dei lungodegenti dell'Ospedale Psichiatrico "Santa Maria della Scaletta" di Imola, nel quale, intanto, avevo cominciato a lavorare. In sintesi: la maggioranza dei ricoverati era collocata, in cartella clinica, nelle seguenti categorie:
- condizione sociale: povero
- scolarità: analfabeta
- posizione lavorativa: bracciante
- diagnosi d'entrata: psicosi maniaco-depressiva.

Eppure era vero: i matti erano i poveri.
Decisi allora che prima di ricercare le "molecole della follia" bisognava capire e fare altro. Così mi lanciai in interminabili riunioni, dibattiti, contestazioni; tutto ciò che in qualche modo poteva essere inserito nel grande calderone della lotta di classe, mentre mi sottoponevo a duecentosettanta sedute di psicoanalisi senza mai riuscir a capire se l'analista fosse di destra o di sinistra.
Sul versante istituzionale nascevano cose importanti: prendeva corpo la "riforma sanitaria", si costituivano i Consorzi Socio-Sanitari e in molte regioni venivano creati i C.I.M. (Centri di Igiene Mentale), la prima risposta territoriale, non ospedalizzante, al disagio psichico grave. La stessa parola "psichiatria" tendeva ad andare in disuso, sostituita da perifrasi quali, appunto, "disagio psichico" e simili.
Il 13 maggio 1978 venne varata la famosa legge 180. In qualche modo noi, figli di Basaglia, avevamo vinto.
Franco Basaglia, Gianfranco Minguzzi, Giovanni Jervis, Stefano Mistura, Ferruccio Giacanelli, solo per citarne alcuni, e qui, nel nostro territorio, Edelweis Cotti e Giorgio Antonucci, erano i miei maestri, amici, e simboli.
Più o meno ci ritrovammo tutti nel movimento di Psichiatria Democratica, sotto l'ala protettrice di Gianfranco Minguzzi, nostro presidente, uno psicologo che insegnava all'Università di Bologna, per me sincero amico, anch'egli precocemente scomparso.
Per noi la malattia mentale era ormai più un problema politico-culturale che un fatto clinico. In quegli anni, fu grande e affascinante lo sforzo riflessivo che ci fece capire, se non altro, che la malattia mentale non poteva essere affrontata né come problema di ordine pubblico: tale, infatti, era l'impostazione delle normative precedenti alla 180 (soprattutto la legge del Ministro Giolitti del 14 febbraio 1904, restata in vigore fino al 1978), né come problema meramente clinico, per i toppi risvolti di natura culturale ed economica che accompagnavano il percorso dell'individuo psichiatrizzato.

Nel decennio che va dal 1980 al 1990, mentre prosegue in tutta Europa il lavoro di smantellamento dei vecchi modelli d'interpretazione e di contenimento del disagio psichico, cominciano a farsi strada, provenendo dagli Stati Uniti, le nuove teorie della "psichiatria biologica".
In una chiave di lettura politico-culturale la psichiatria biologica statunitense può essere vista come una controriforma; un movimento reazionario e antipluralistico teso - in ultima analisi - al recupero di quell'ottica kraepeliniana (dallo psichiatra tedesco Emil Kraepelin, 1856-1926) che, dalla fine del IXX secolo, fino al 1960 aveva rappresentato il principale modello interpretativo della malattia mentale. Ma dirla così è troppo riduttivo. In realtà la psichiatria biologica è qualche cosa di più complesso e raffinato: pur restando indiscutibilmente vero che l'ottica di osservazione si sposta dalla storia individuale e sociale della persona allo studio biofunzionale (soprattutto biochimico) del cervello del paziente psichiatrico, resta altrettanto vero che la psichiatria biologica ci ha dato molte preziose informazioni sull'esistenza di quelle "molecole della follia" che con tanto ardore ci sforzammo di negare.
Come naturale conseguenza della psichiatria biologica si sono riaffermate però, nella diagnosi e nella terapia, linee interpretative ed operative fortemente medicalizzate, assai lontane da ogni possibile visuale sociale. Per quanto riguarda la diagnosi sono nati i DSM, il più famoso dei quali è stato il DSM-III; per quanto riguarda la terapia si è avuto un enorme sviluppo della produzione e dell'utilizzazione degli psicofarmaci.
Circa i DSM, che sono sofisticati strumenti diagnostici ormai riconosciuti ed adottati a livello internazionale, non possiamo esimerci dall'evidenziarne la vicinanza concettuale alle classificazioni della malattia mentale prodotte da Emil Kraepelin, il padre della psichiatria descrittiva, alla fine del secolo scorso. Sotto le classificazioni nosografiche dei nuovi manuali restano assiomi sotterranei, non dichiarati, che pervadono la filosofia dei DSM come quella di Kraepelin: "a tale comportamento, o modo di pensare, corrisponde tale malattia" e, di conseguenza, "per ogni malattia cerchiamo una medicina". La relazione "pensiero-comportamento-farmaco" è posta talmente in primo piano che gli aspetti storici, ambientali, simbolici, socioculturali della persona finiscono per assumere una posizione solamente di sfondo. Così il mistero e l'angoscia del vivere, del soffrire, del lottare, rischiano di risolversi in una formula chimica.
E' questa impostazione, fortemente riduttivistica, che consente a noti psichiatri di visitare pazienti con ritmi da catena di montaggio, rispondendo ai più svariati problemi e drammi umani sempre con una prescrizione farmacologica. Per ogni stato d'animo esiste un rimedio in pillole: è il "miracolismo" farmacologico.
Il lettore potrebbe interpretare questa critica come l'ennesima contestazione psicologistica alla psichiatria. Credo invece di essere autorizzato a svolgere tale critica proprio per il fatto che parte della mia attività professionale consiste, da anni, nel cercare di capire come funzionano le "molecole della follia" e le "molecole della cura". Le ore a mio carico, passate a leggere articoli sull'argomento o a scrutare i cervelli aperti di poveri topini farmacologizzati in laboratorio, costituiscono ormai un certo fardello. Quindi, non sono per principio contrario all'utilizzazione degli psicofarmaci, anzi, non di rado li considero indispensabili, ma voglio mettere in evidenza quanto essi possano indurci a perdere di vista la storia dell'individuo ed i suoi drammi, le tensioni relazionali, sociali, economiche, che inevitabilmente si correlano a molti casi di malattia mentale.

Assai di frequente ho rapporti di lavoro con psichiatri e psicologi molto più giovani di me e noto un fenomeno singolare, al quale non sono abituato: la mentalità dei giovani, in materia psichiatrica, è spesso più rigida di quella degli anziani.
Nei medici il bisogno di arrivare alla prescrizione farmacologica è forte. Negli psicologi invece è quasi ossessiva la necessità di individuare un modello psicoterapeutico al quale attenersi.
Oggi, nella psicologia clinica, nascono come funghi scuole ed indirizzi teorici che propongono corsi di specializzazione, anzi, di superspecializzazione. Negli istituti di formazione in psichiatria si sottolineano fino all'esasperazione le classificazioni delle malattie mentali, attraverso interminabili liste di sintomi psichici, e si conclude: "se sono presenti almeno cinque dei dieci sintomi descritti il paziente è …." e giù una diagnosi che in realtà dice ben poco della reale storia di vita e di sofferenza della persona. Nei DSM III e IV il quadro sintomatologico di un individuo può addirittura essere rappresentato da un codice numerico che a me rammenta troppo il numero scritto sulla divisa del carcerato: infatti, la diagnosi può essere un carcere dietro le cui sbarre si può restare una vita. Questa è la psichiatrizzazione. Questo è quel processo di "pietrificazione" della storia degli esseri umani che un tempo ci sforzammo di combattere, perché, come una nebbia, celava la verità dinamica del soffrire e del vivere.

Devo però riprendere il discorso sulle "molecole della follia e della cura", dal quale mi sono discostato perché mi premevano alcune puntualizzazioni, ma che è stato comunque l'asse portante della ricerca e della riflessione nella mia vita professionale.
Ancora studente universitario convinsi un mio professore ad organizzare un gruppo di studio sugli psicofarmaci, e qui comincia la mia storia. Fu al di dentro di queste ore di lavoro che accostai la chimica della fine dell'ottocento, in particolare gli studi del tedesco August Heinrich Bernthsen, colui che sintetizzò quella molecola che sessant'anni più tardi avrebbe dato il via alla moderna psicofarmacologia: era la fenotiazina, dalla quale derivò il primo neurolettico, la clorpromazina, il farmaco che rivoluzionò il volto dei manicomi negli anni sessanta.
La storia della clorpromazina mi ha affascianto e mi fa piacere ricordarla.
Il medico francese Henri Laborit, dedicatosi per molti anni allo studio degli stati di shock, aveva messo a punto un cocktail di cinque farmaci per fronteggiare la poliedrica sintomatologia che nello shock si presenta. Siamo nel 1949. Nella "mistura" di Laborit c'è anche una molecola antistaminica: la prometazina. Laborit, che era principalmente chirurgo, sperimentò il suo cocktail sugli operati, incuriosendosi di fronte agli atteggiamenti di calma e serena rassegnazione al dolore che i suoi pazienti sembravano dimostrare. Ciò indusse il medico ad usare la molecola come preanestetico. Pierre Koetschet, della azienda farmaceutica Rhone-Poulenc, si interessò alle osservazioni di Laborit e propose di ampliare l'utilizzazione della prometazina alla cura del morbo di Parkinson ed in psichiatria. Il protocollo con queste proposte è datato 3 ottobre 1950 e segna l'inizio del filone di ricerche che porteranno alla nascita della moderna psicofarmacologia. Fu Paul Charpentier, pioniere negli studi sulle fenotiazine, a guidare il gruppo di chimici e biologi della Rhone nelle ricerche tese ad aprire, alle molecole antistaminico-derivate, nuovi orizzonti. Nel dicembre del 1950 si arrivò alla sintesi di un composto, siglato 4560 RP, con evidenti proprietà sedative: era la clorpromazina.
I primi a sperimentare la molecola su di un paziente psicotico furono gli alienisti Sigwald e Bouttier nel 1951, e in una nota interna della Rhone si legge, un anno dopo (marzo 1952), che "la clorpromazina può essere utile nel trattamento della schizofrenia". Seguirono svariati esperimenti, ma il primo studio sistematico sull'efficacia della clorpromazina nella schizofrenia inizia nel febbraio del 1952, ad opera Jean Delay e Pierre Deniker, due psichiatri che lavoravano all'Ospedale Sant'Anna di Parigi. Nel libro di Judith Swazey, Chloropromazine in Psychiatry (Cambridge 1974), si spiega perché, inizialmente, il successo della clorpromazina in psichiatria fosse scarso. L'autrice racconta che il giorno in cui la molecola avrebbe dovuto fare il suo ingresso ufficiale nel mondo scientifico, cioè al congresso degli psichiatri e neurologi di lingua francese, la relazione di Deniker fu inserita nel programma all'ora di pranzo, quando la maggior parte dei congressisti erano a tavola. Lo stesso Deniker racconta: "nel largo auditorium ero praticamente solo mentre leggevo la mia relazione. Non c'erano più di venti persone" (op. cit. pag. 137). Ma non fu questo a scoraggiare la Rhone-Poulenc che rispose con una campagna pubblicitaria di tutto rispetto, presentando la clorpromazina come un farmaco multiuso, il cui spettro d'azione andava dall'anestesistica all'ostetricia, dalla neurologia alla psichiatria. Fu scelto appositamente il nome commerciale di Largactil. Nella sola Francia, nel 1953 la Rhone.Poulenc vendette 75.000 Kg. di cloropromazina. Nel 1955 la concessione per la produzione fu data alla azienda statunitense Smith Kline & French e la molecola invase il mercato americano.
Negli stessi anni alla Roche di Basilea si stavano conducendo le ricerche sulle benzodiazepine, dalle quali avrebbe avuto origine la famiglia farmacologica dei tranquillanti minori, e negli Stati Uniti quelle sugli inibitori della monoamino-ossidasi dai quali sarebbero derivati gli antidepressivi: la psicofarmacologia aveva iniziato a conquistare il mondo.
La psicofarmacologia

La psicofarmacologia è una parte della chimica clinica relativamente poco estesa in quanto studia molecole appartenenti, approssimativamente, a soli tre gruppi farmacologici: antidepressivi, ansiolitici (tranquillanti minori), neurolettici (tranquillanti maggiori).
E' scientificamente certo, quindi sperimentalmente provato, che gli psicofarmaci siano sostanze realmente attive e capaci di indurre modificazioni dei toni dell'umore, dei sentimenti d'ansia e paura e, nel caso dei neurolettici, di agire in parte sul contenuto del pensiero.
Sottolineiamo l'aspetto dell'accertata attività perché, soprattutto in passato, l'azione degli psicofarmaci è stata, da alcuni, messa in dubbio e ricondotta a fenomeni di tipo suggestivo (come tuttora non è del tutto provata sperimentalmente l'azione dei rimedi omeopatici o di alcuni farmaci, anche se ampiamente diffusi a livello commerciale, ad esempio, i cosiddetti "ricostituenti" o quei preparati che si danno ai bambini per potenziare la memoria e il rendimento scolastico).
E' dato statistico che gran parte dei disturbi dell'umore traggano beneficio dal trattamento con antidepressivi, se si individua la molecola ed il dosaggio appropriati e se si protrae il trattamento per il tempo necessario. Ancora, è esperienza che ognuno di noi può fare sulla propria persona: l'utilizzo di un tranquillante, a fronte di una intensa sensazione d'ansia, è in grado di ridarci sollievo e riposo entro un'ora.
Forniamo di seguito alcune informazioni sulle principali sostanze psicotrope, soprattutto allo scopo di stimolare spunti di riflessione per lo psicologo, e la curiosità di approfondire l'argomento ricorrendo a più ampi e dettagliati testi.

Gli ansiolitici
La maggior parte dei tranquillanti minori, come pure di molti farmaci ipnotici, cioè induttori del sonno, contiene un principio base, la benzodiazepina. Per chi ama la chimica: è un composto insaturo eterociclico a sette atomi di carbonio. "Benzo" indica la presenza, nella molecola, del nucleo benzenico, "diaz" indica l'anello eptagonale con due atomi di azoto, ed il suffisso "epina" evidenzia la presenza di sette atomi di carbonio.
Da questa molecola base derivano diverse sostanze capaci di agire rapidamente sugli stati d'ansia e sul sonno. ipnotico). La caratteristica fondamentale di tutti questi composti è appunto quella di ledere l'ansia, rilassare la muscolatura, facilitare il sonno.
Dal punto di vista tossicologico le benzodiazepine non presentano seri problemi. In generale sono ben tollerate e gli effetti collaterali negativi sono minimi. Importante è riuscire a stabilire un dosaggio terapeutico efficace, ma non eccessivo, soggetto per soggetto.
Le benzodiazepine devono essere considerate una delle più importanti scoperte farmacologiche del XX secolo. Il loro significato clinico è stato, ed è tuttora, importantissimo: rappresentano la risposta farmacologica più rapida in tutte quelle forme morbose in cui l'ansia o l'insonnia sono la costante di maggior rilevanza.
Un pregio delle benzodiazepine è l'alta maneggevolezza che consente di prescriverle al paziente ambulatoriale senza rischiare gli effetti indesiderati, soprattutto di tipo neurologico, che invece si possono presentare con altre sostanze sedative (neurolettici).
Come agiscono le benzodiazepine ?
La molecola base, sintetizzata nel 1957 da Leo Sternbach, chimico della casa farmaceutica Roche, fu prima sperimentata da Lowel Randall su cavie animali, poi su se stesso e, gradatamente, su gruppi umani sia in studi aperti che randomizzati. Gli effetti tranquillanti e miorilassanti balzarono immediatamente all'evidenza, ma per molto tempo il meccanismo d'azione della molecola restò ignoto.
Solo nel 1967 alcuni ricercatori dei laboratori Roche di Basilea riuscirono ad appurare che un'alta concentrazione di sostanza attiva si riscontrava nelle cellule nervose di quella parte del cervello detta sistema limbico. Già da molto tempo si conosceva l'importanza del sistema limbico nelle reazioni emotive, ma i meccanismi biochimici che consentivano alla benzodiazepina di fissarsi sulle cellule nervose, attenuando l'intensità delle manifestazioni emotive, restavano inesplorati.
Tra il 1967 e il 1970 all'Istituto di Fisiologia dell'Università di Heidelberg, si realizzò una scoperta di eccezionale importanza: il significato dell'acido gamma-aminobutirrico (GABA) per il funzionamento del neurone.
Dal corpo cellulare del neurone si diramano ramificazioni diverse (assone e dendriti) che pongono fra loro in connessione le varie cellule nervose attraverso una formazione vescicolare detta sinapsi. Grazie ad essa, tra un neurone e l'altro, esiste un continuo scambio di messaggi (informazioni) che si presentano sia come depolarizzazioni di potenziale elettrico, sia come reazioni di natura chimica. I composti organici endogeni che rendono possibile il sistema segnaletico tra neurone e neurone vengono detti neurotrasmettitori. Questi possono avere funzione stimolante o funzione inibente, cioè favorire o scoraggiare la trasmissione di un "impulso informativo". Il GABA, ad esempio, ha sempre azione inibente, mentre l'acido glutammico ha azione stimolante. I neurotrasmettitori inibenti diminuiscono le interazioni elettriche tra neurone e neurone, gli stimolanti le aumentano.
Alcuni esperimenti condotti ad Heidelberg dimostrarono che iniettando nelle cavie della picrotossina si poteva produrre sperimentalmente un comportamento eccitato ed episodi convulsivi, proprio perché la picrotossina occupava i recettori post-sinaptici (parti della membrana del neurone preposte a ricevere il neurotrasmettitore) del GABA, impedendone il funzionamento e, di conseguenza, le proprietà inibitorie.
Tra il 1973 ed il 1976 un gruppo di ricerca composto da Haefely, Polc, Schaffner e l'italiano Pieri, dei laboratori Hoffmann, riprese gli studi iniziati ad Heidelberg sul rapporto GABA-recettore ed iniettò in cavia una benzodiazepina ipotizzando che la sostanza rafforzasse la fissazione del GABA sul suo recettore post-sinaptico. Ma l'ipotesi ebbe conferma solo nel 1977, quando due gruppi di ricerca, il primo condotto da Braestruy a Copenaghen, il secondo da Möhler a Basilea, individuarono grosse molecole recettoriali, presenti in gran numero sulla membrana neuronale, soprattutto in prossimità dei siti di recezione GABA-ergica, che, incontrando una benzodiazepina, si fissavano ad essa impedendo al GABA stesso, per sovrapposizione, di allontanarsi dal proprio recettore nei normali tempi fisiologici. Al microscopio elettronico fu possibile visualizzare, marcando del diazepam con radioisotopi, l'incontro tra la benzodiazepina e la propria molecola recettoriale e l'effetto "cancello" che tale unione produceva sulla vescicola recettoriale contenente il GABA.
A questo punto il quadro era completo: la benzodiazepina veniva captata da una sostanza proteica in prossimità del recettore del GABA, si espandeva oltre i bordi del recettore stesso e costringeva il GABA a restare fissato nel suo sito per un tempo relativamente lungo.
La pratica clinica si rese presto conto che le benzodiazepine, grazie alla loro selettività unicamente GABA-ergica, non interagendo cioè in maniera marcata con altri sistemi neurotrasmettitoriali, erano sostanze altamente maneggevoli e non producevano gli effetti collaterali che frequentemente si verificano con i neurolettici (effetti sul Sistema Nervoso Extrapiramidale) e con alcuni antidepressivi (effetti sulla trasmissione acetilcolinergica), come vedremo nei seguenti paragrafi.

Gli antidepressivi
Compaiono sul mercato del farmaco poco prima dei tranquillanti. Il potere antidepressivo di alcune molecole venne scoperto casualmente osservando che gli individui ospedalizzati nei sanatori avevano un aumento del tono dell'umore quando venivano trattati con un noto antitubercolare: l'isoniazide, e con un suo derivato, l'iproniazide.
Nel 1953 una fotografia pubblicata dalla Associated Press mostrava affascinanti figure femminili, ricoverate in un ospedale per malati di tubercolosi, che danzavano con allegria. Una didascalia sottostante diceva: "qualche mese fa qui si potevano sentire solo i colpi di tosse dei malati di tubercolosi che, uno dopo l'altro, si spegnevano lentamente". La fotografia annunciava appunto l'immissione sul mercato farmaceutico dell'iproniazide.
Ciò che ancora non si sapeva era che il buon umore delle ricoverate non dipendeva dal fatto che la malattia polmonare fosse in miglioramento, ma dall'azione antidepressiva e psicostimolante dell'iproniazide, come poi qualche anno dopo Nathan Kline riuscì a dimostrare.
Da questa iniziale molecola vennero sintetizzati gli IMAO (Inibitori delle Mono-Amino-Ossidasi), farmaci che alzano i livelli plasmatici di serotonina, nor-adrenalina e dopamina inibendo appunto le mono-amino-ossidasi, enzimi che riducono, attraverso un processo di ossidazione, la concentrazione ematica dei suddetti neurotrasmettitori.
L'efficacia degli IMAO fece supporre che le depressioni fossero da porre in correlazione ad una ridotta disponibilità, da parte dell'organismo, soprattutto di serotonina e nor-adrenalina, sostanze organiche, con nucleo chimico simile a quello dell'amoniaca, che giocano un ruolo importante nella regolazione del tono dell'umore, dell'ansia, del sonno, e della fame.
Gli IMAO (isocarbossazide, fanelzina, nialamide) vennero però quasi abbandonati per i pesanti effetti collaterali, soprattutto di tipo ipertensivo, che sovente producevano e lasciarono il posto ai più maneggevoli triciclici, il cui capostipite è la imipramina, già sintetizzata ancor prima degli IMAO dal chimico svizzero Roland Kuhn.
Lo statunitense Donald Klein iniziò la sperimentazione della "molecola di Kuhn" nel 1959 ed osservò che le capacità antidepressive del farmaco non si associavano ad effetti di tipo ipertensivo.
La famiglia dei triciclici si arricchì, in pochi anni, di altre molecole (clomipramina, il noto Anafranil, amitriptilina, il Laroxil, nortriptilina, il Noritren) simili alla molecola "madre" in quanto a meccanismo d'azione e struttura chimica.
Il meccanismo d'azione dei triciclici consiste nell'inibizione del meccanismo di ricaptazione (uptake) dei neurotrasmettitori: i neuroni serotoninergici e nor-adrenergici regolano la produzione di serotonina e nor-adrenalina distruggendo le stesse per ricaptazione, cioè attraverso un processo simile ad una fagocitosi. Inibendo il meccanismo di uptake si lascia a disposizione del recettore post-sinaptico un maggior quantitativo di neurotrasmettitore.
E' ancora in discussione se sia proprio questo meccanismo a causare l'azione antidepressiva: sembra di no. Perché l'azione antidepressiva tarda circa un mese a manifestarsi, quando il meccanismo di uptake avviene entro poche ore dall'assunzione del farmaco ? Studi recenti dimostrano che l'azione antidepressiva va forse correlata al meccanismo di desensibilizzazione dei beta-recettori post-sinaptici e dei recettori 5-HT alterati da una ipersensibilizzazione recettoriale. Questo fenomeno di adattamento, denominato "down regulation", sembra indispensabile per la ristabilizzazione del tono umorale e si realizza a notevole distanza di tempo dall'inizio del trattamento.
Ma il grande problema degli antidepressivi, sia IMAO che triciclici, è rappresentato dall'alto numero di effetti collaterali negativi che la loro utilizzazione comporta. Nel gergo farmacologico sono definiti "farmaci sporchi", per quella mancanza di selettività d'azione che li porta ad agire anche su sistemi neurotrasmettitoriali che poco hanno a che fare con la sintomatologia depressiva.
In tal senso il sistema neurobiochimico collaterale maggiormente implicato è quello dell'acetilcolina. L'azione anticolinergica degli antidepressivi dà origine ad una serie di disturbi che, in alcuni casi, possono essere relativamente gravi.
Nel decennio che va dal 1970 al 1890 la ricerca farmaceutica si concentrò sull'individuazione di molecole antidepressive capaci di evitare l'azione anticolinergica.
Finalmente, nel 1987, fu posta sul mercato la fluoxetina, il famoso Prozac, la prima sostanza in grado di agire in maniera selettiva sul solo sistema serotoninergico.
La storia del Prozac é tanto affascinante quanto significativa. Il Prozac fu sintetizzato in maniera mirata. I ricercatori della Eli Lilly si dedicarono infatti per anni alla costruzione di una molecola specifica che potesse interagire solo con la serotonina: nacque la fluoxetina.
Ecco la storia. Negli anni sessanta il farmacologo Ray Fuller iniziò, presso i laboratori Lilly, ricerche chimiche su varie molecole antidepressive al fine di ottenere una nuova formula capace di non interferire con la neurotrasmissione colinergica. Fuller, che aveva in precedenza lavorato sul ratto da laboratorio nel corso di ricerche sul sistema della serotonina, venne a contatto col chimico scozzese Brian Molloy, veterano degli studi sul ruolo dell'acetilcolina nella regolazione delle funzioni cardiocircolatorie. Fuller convinse Molloy ad effettuare un insieme di esperimenti finalizzati all'individuazione di un principio attivo capace di influenzare serotonina e nor-adrenalina (quindi di probabile capacità antidepressiva) senza interferire con la trasmissione colinergica.
La famiglia farmacologica di riferimento per gli studi sui farmaci psicoattivi era considerata, in quegli anni, quella degli antistaminici e fu da lì che Molloy volle partire.
Si trattava ora di approntare un modello utile sull'animale da laboratorio. Lavorava alla Lilly il biologo Robert Rathbun che coordinava un gruppo di studio denominato "gruppo di studio sul comportamento del topo". Rathbun sapeva che vi erano alcuni antistamici che non influenzano il sistema colinergico. Molloy, partendo dalle conoscenze di Rathbun, cominciò a dividere le molecole che interagiscono solo con l'istamina da quelle che influenzano anche l'acetilcolina ed arrivò ad enucleare un gruppo farmacologico antistaminico privo di effetti anticolinergici. Ma il fatto di aver circoscritto un nucleo antistamico non anticolinergico non era di per sè un successo al fine di trovare molecole antidepressive.
Forse fu il caso ad aiutare Brian Molloy facendogli incontrare due ricercatori che lavoravano in ambito neuroscientifico utilizzando il cervello di ratto e di topo: erano David Wong e Solomon Snyder. Il primo era un consulente della Lilly, il secondo lavorava alla Johns Hopkins University, era un neuropsicologo noto agli ambienti della psichiatria biologica ed era esperto di mappe neurotrasmettitoriali. Snyder era riuscito ad isolare terminazioni nervose (contenenti neurotrasmettitori) ancora attive, omogeneizzando cervelli di ratto e di topo. Aveva dato alle frazioni di omogeneizzato il nome di sinaptosomi.
L'aver trovato la possibilità tecnica di lavorare sui sinaptosomi di topo e di ratto sta alla base di ogni successo nelle ricerche di molecole antidepressive che via via si articolarono tra il 1970 ed il 1980. I passaggi tecnici sotto descritti presero il nome di "metodo binding-grinding".
Il ratto vivo veniva inizialmente trattato con una molecola, ad esempio imipramina, e si attendeva che il farmaco avesse il tempo di legarsi con le terminazioni nervose (binding). Poi, ucciso il ratto, se ne omogeneizzava il cervello (grinding) e, attraverso una centrifugazione, si separavano le terminazioni ancora attive da quelle che non mostravano più attività biologica. Si poteva così lavorare sulle prime come se fossero cellule in vivo. A questo punto si mettavano in contatto i sinaptosomi trattati con l'imipramina con un neurotrasmettitore, solitamente nor-adrenalina e serotonina, e si osservava se e in che modo queste ultime venivano captate.
David Wong iniziò a sottoporre alle tecniche di Snyder le varie molecole sintetizzate da Molloy e scoprì che alcune di esse bloccavano selettivamente l'uptake della nor-adrenalina. Se il blocco dell'uptake avveniva a livello dei neuroni nor-adrenergici era lecito supporre che tra le molecole di Molloy esistessero bloccanti selettivi anche dell'uptake della serotonina. Wong concentrò la sua attenzione su un composto siglato con il codice "82816": era la fluoxetina. All'inizio dell'estate del 1974 Molloy annunciò pubblicamente di aver scoperto un inibitore selettivo dell'uptake della serotonina augurandosi che il nuovo ritrovato potesse avere significato nella cura dei disturbi dell'umore. La fluoxetina cloridrato, col nome di Prozac, venne messa in commercio nel dicembre del 1987.
Da quella data ad oggi sono stati sintetizzati molti farmaci S.S.R.I. (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors). I principali, oltre la fluoxetina, sono: fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram, venlafaxina (questa ultima ha azione selettiva non solo a livello della serotonina, ma anche a livello della nor-adrenalina).
Anche se i nuovi farmaci non hanno un potere antidepressivo maggiore di quello dell'imipramina (che resta tuttora la principale molecola di confronto), sono senz'altro meglio tollerati ed accettati dal paziente, ed hanno dato una svolta radicale alla cura farmacologica di tutte le sindromi in cui è implicata la tonalità umorale.
Non possiamo chiudere il paragrafo sugli antidepressivi senza accennare ad una sostanza che sta prendendo piede sul mercato del farmaco ed inizia a minacciare, almeno a livello commerciale, il successo delle molecole di sintesi: è l'ipericina. L'ipericina è il principio attivo di una comune pianta di campagna, l'Hypericum Perforatum o Erba di San Giovanni.
I poteri psicoattivi di questa pianta sono noti fin dall'antichità, ma, soprattutto a seguito degli studi di Harold Bloomfield, Mikael Nordfors e Peter McWilliams all'inizio degli anni '90, l'iperico arriva oggi a rappresentare, in Germania e negli Stati Uniti, quasi il 50 % della vendita degli antidepressivi. Tale successo è da attribuirsi principalmente a due fattori: il primo, l'ipericina è sicuramente attiva in molte forme di depressione lieve e moderata. Il secondo, è l'unico antidepressivo che si può acquistare senza ricetta medica.
Il suo meccanismo d'azione è approssimativamente simile a quello delle molecole di sintesi e, a dosaggi normali (circa 1 grammo al giorno di iperico titolato, pari al 0,3% di ipericina totale) non presenta effetti collaterali significativi sul piano clinico.
Il tempo per l'effetto antidepressivo è molto lungo (30 - 40 giorni), ma, avendo pazienza, si manifesta. Inoltre sembra che non si presentino seri rischi neppure per il neonato durante l'allattamento, in quanto i metaboliti della molecola sono poco attivi e poco presenti nel latte della madre che ne fa uso. Tuttavia non esistono ancora studi precisi in tal senso, però le prime osservazioni depongono a favore di un'alta maneggiabilità della sostanza.
I punteggi ottenuti in studi controllati in paragone all'imipramina danno valori antidepressivi assimilabili a quelli del triciclico.
Le principali ricerche sull'iperico sono contenute in uno studio prima pubblicato in America, poi in Italia nel 1997 (Bloomfield & Coll. - L'Iperico e la Depressione, Longanesi, Milano 1997).
Lo psicologo che affronta una forma depressiva può con tranquillità consigliare al paziente l'uso dell'iperico anche senza passare per il parere del medico, almeno finché saranno in atto le attuali disposizioni legislative.

I neurolettici
Sono una famiglia farmacologica relativamente omogenea il cui meccanismo d'azione si può ricondurre, con qualche approssimazione, al blocco dei recettori della dopamina. Sembra infatti che questo neurotrasmettore giochi un ruolo importante nelle psicosi e che la sua riduzione determini spesso la normalizzazione dei quadri deliranti e maniacali.
I primi neurolettici comparvero, come si detto in precedenza, nel 1952, derivati da una molecola antistamica: la fenotiazina. Subito entrarono nella pratica psichiatrica ospedaliera trasformando, nel bene e nel male, il volto dei manicomi.
In Italia, il movimento di Psichiatria Democratica, molto attivo nel decennio 1970 - 1980, con Franco Basaglia, Giovanni Jervis, Gianfranco Minguzzi, Ferruccio Giacanelli, Stefano Mistura, ha ampiamente denunciato l'uso eccessivo ed improprio che spesso si è fatto dei neurolettici sui ricoverati dei nosocomi psichiatrici: di fatto i neurolettici sono stati utilizzati anche in sostituzione dei tradizionali "mezzi di contenzione" (camicia di forza, fissaggio al letto ecc.) rendendo possibile una "contenzione chimica" che, in fondo, non si discostava di molto da quella fisica. La clorpromazina e l'aloperidolo, molecole che rispondono ai noti prodotti commerciali Largactil e Serenase, hanno letteralmente invaso i reparti psichiatrici a partire dagli anni sessanta, creando un "popolo di neurolettizzati", per usare una espressione di Benedetto Saraceno, che ha assunto sue peculiari caratteristiche comportamentali e iatrogene.
La disputa sul significato clinico, psicologico e politico del trattamento con neurolettici ha creato per anni, fra gli operatori psichiatrici, due schieramenti contrapposti. Oggi, anche i partigiani più irriducibili dell'una o l'altra fazione, tendono ad un riavvicinamento e ad una riduzione delle posizioni estreme verso un punto d'incontro che tenga in considerazione le diverse motivazioni delle parti, all'interno di un'analisi critica multifattoriale sull'assistenza psichiatrica.
Possiamo così riassumere, pur essendo consapevoli dell'eccessiva sinteticità, i temi più importanti che hanno caratterizzato il dibattito sui neurolettici, nelle diverse posizioni prò e contro.
- I neurolettici sono certamente utili in molti casi di disorganizzazione mentale dello psicotico.
- Hanno favorito l'apertura dei manicomi e riavvicinato il malato psichiatrico al vivere sociale.
- Hanno ridotto, in molti casi, la necessità di ricovero, consentendo la gestione del malato nel proprio ambiente sociale.
- Sono farmaci il cui utilizzo clinico è tecnicamente complesso e richiede profonde conoscenze specialistiche. Sono realmente utili solo in pochi quadri psicopatologici e, parallelamente, si prestano al rischio di una strumentalizzazione non clinica, di fatto messa in atto di frequente sulla popolazione nosocomiale.
- Danno facilmente effetti collaterali, in alcuni casi anche gravi ( sindrome neurolettica maligna, disturbi delle vie nervose extrapiramidali, obesità ecc.).

Ma non possiamo concludere questa breve panoramica sulla psicofarmacologia senza fermarci a riflettere un momento sui contesti di possibile interazione tra trattamento farmacologico e prassi psicologica.
Lo psichiatra statunitense Peter Kramer è stato il primo a ricercare nell'azione dello psicofarmaco qualche cosa di più di una semplice azione chimica: il farmaco determina un vissuto, una esperienza psichica con la quale il paziente deve confrontarsi. Dal farmaco il paziente può apprendere qualcosa. L'opera più nota di Kramer si intitola appunto Listening to Prozac e descrive come i pazienti, che sotto l'effetto del Prozac facevano esperienza di una diversa percezione di se stessi e di un modo modificato di concepire la vita, affermassero di "apprendere" dal farmaco.
Questo modo di concepire la relazione farmaco-paziente, forse un po' magica o comunque molto vicina alle culture che fanno uso rituale di piante psicoattive, è radicalmente innovativa rispetto a quella della psichiatria tradizionale e più aperta al discorso psicologico.
Noi abbiamo coniato l'espressione psicologia della psicofarmacologia per descrivere un contesto di studio e riflessione interdisciplinare, in cui possono entrare psicologo, psichiatra e farmacologo: una nuova branca della psicologia clinica e della psichiatria che si occupa di studiare la dimensione psicologica di fronte all'azione farmacologica.
Questo ha anche immediati risvolti pratici. Infatti, non di rado, il paziente resta disorientato di fronte agli effetti, positivi e non, che il farmaco determina. Potrebbe essere compito anche dello psicologo aiutare il paziente nell'elaborazione e nella consapevolizzazione dei nuovi vissuti.
Ancora: per il paziente trattato contemporaneamente con farmaci e terapia psicologica la frequenza di rapporto con lo psicologo è maggiore di quella con lo psichiatra o col medico di base. Lo psicologo vede l'utente non meno di una volta alla settimana, il medico circa una volta al mese, soprattutto quando quest'ultimo non vuol dare valenza psicologica al proprio intervento, come dovrebbe avvenire nelle azioni terapeutiche concordate. Quindi è lo psicologo che può controllare più da vicino le graduali trasformazioni sintomatologiche e, se è necessario, informarne il medico.

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(*) Gianni Tadolini, psicologo e psicoterapeuta. E' responsabile della Sezione di Neuroscienze dell'Associazione per lo Studio della Psicologia e delle Neuroscienze "G.M. Balzarini" di Forlì. Collabora da anni con l'Unità di Farmacologia Comportamentale del Laboratorio di Neurofarmacologia dell'Istituto di Ricerche "Mario Negri" di Milano. Di recente ha spostato parte della sua attività professionale in Albania, dove lavora all'Ospedale di Tirana.